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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

中国科幻影视 驶向广袤蓝海******

　　《流浪地球2》《三体》等作品引发热议——

　　中国科幻影视 驶向广袤蓝海(文化市场新观察)

　　核心阅读

　　正在播映的《流浪地球2》《三体》等影视作品，引发热议。近年来一批科幻影视作品相继涌现，让人们看到这类题材作品，在世界观建构、价值观传递、故事情节设置、类型化探索、工业水平提升等方面取得的长足进步。国产科幻影视剧，正在不懈探索中驶向广阔无垠的蓝海。

　　今年春节期间，科幻题材影视作品成为人们关注的热点，无论是电影《流浪地球2》，还是电视剧《三体》，都引发了热烈讨论。

　　2019年电影《流浪地球》上映时，原著作者刘慈欣曾说：“从《流浪地球》开始，中国科幻电影正式启航了。”4年过去，《独行月球》《明日战记》《流浪地球2》《三体》等作品相继涌现，让人们看到这类题材作品，在世界观建构、价值观传递、故事情节设置、类型化探索、工业水平提升等方面取得的长足进步。国产科幻影视剧，正在不懈探索中驶向广阔无垠的蓝海。

　　科学顾问

　　赋予影视“历史的质感”

　　导演郭帆问：“您心目中比较理想的科幻片是什么样貌？”

　　刘慈欣回答：“如果我们的科幻片能拍得像未来的历史的话，那么它对我们的意义就更大一些。”

　　在电影里呈现出“历史的质感”，成为郭帆创作《流浪地球2》的目标，这对影片中科学理论和科学实践的真实性和完整性都提出了很高要求。喷射蓝光的行星发动机、洞悉一切的量子计算机、直冲云霄的太空电梯……《流浪地球2》中的“硬科技”元素让观众大呼过瘾。这些“硬科技”是由一系列严谨缜密的想象、设计、计算、推演得来的，多名中国科学院的科学家作为科学顾问，帮助影片完善世界观架构和视觉呈现效果。

　　科幻电影《独行月球》的片尾字幕，曾用单独一屏展示了“科学顾问”。该片导演张吃鱼透露，科学顾问从筹拍阶段就已经介入，“比如，返回舱起飞时，指挥口令倒计时最后念‘零’还是‘点火’？我们必须向专家求证。”

　　2020年，国家电影局、中国科协印发了被称为“科幻十条”的《关于促进科幻电影发展的若干意见》，提出对科幻电影创作生产、发行放映、特效技术、人才培养等加强扶持引导的10条政策措施，其中包括要建立促进科幻电影发展联系机制，建立科幻电影科学顾问库。随后，国家电影局和中国科协牵头建立科幻电影科学顾问库，并从航空航天、天文与物理等领域，聘请了一批两院院士、权威专家和优秀科技工作者，担任科学顾问库专家，为科幻电影剧本创作、影片拍摄等提供专业咨询、技术支持、科学把关等服务，不断提高我国科幻电影科技含量和科学魅力，不断扩大中国科幻的艺术感染力和文化影响力。

　　此外，2020年底，中国科普作家协会成立科学与影视融合专业委员会，这是我国首个由优秀科学家和电影人组成的跨界交流平台，第一批成员包括古生物学家汪筱林、恒星级黑洞首席科学家苟利军、计算数学家刘歆等科学家，以及陆川、郭帆、陈思诚等电影导演。

　　中科院计算技术研究所研究员王元卓是《流浪地球2》科学顾问团队中的一员，他为影片贡献了关键理论——人在回路，为影片中超级人工智能的诞生提供了科学概念基础。

　　“好的科幻影视剧一定要扎根于现有的科学认知。无论是对科技概念的认知，还是对事物发展规律的认知，都必须让观众感觉是有可能发生的，要设计出一个可信又完整的世界观。大到重要的科技概念体系的设计，科技产品、场景的科学解读，小到一些技术的名称、设备的外观，机构的名称、人物的职务、组织的架构等。”王元卓说。

　　电视剧《三体》总导演杨磊介绍，创作团队在前期花费了3个多月的时间采访射电天文、天体物理、纳米技术、粒子对撞等各个领域的科学家。

　　有评论家认为，来自科学家的专业意见为科幻影视剧插上了科学的翅膀，让这些作品更加具有现实观照性。从这些作品开始，国产科幻影视剧真正踏上了具有科学理论支撑的旅程，这无疑将让艺术创作的脚步走得更远更扎实，当观众围绕这些作品中的理论、现象展开讨论时，也会受到更多来自科学的滋养。

　　科技发展

　　支撑高工业级别的大片

　　1月30日，中核集团“喊话”《流浪地球2》的一条微博引发关注。“#流浪地球#你们尽管想象，我们负责实现。”微博海报上“我们致力于将科幻变为现实”的壮语，透露出科幻影视作品对科学技术进步的驱动力。随后，中国航天科技集团、中国建筑、中国石油、中国石化等“国家队”纷纷加入这次“喊话”的行列。“大国重器”的联动，令人感佩中国科技不断提升的决心。

　　曾经，中国的科幻影视作品成本较低，构想相对简单，影响力也有限。

　　《流浪地球2》上映后，郭帆说，他对于拍摄高工业级别的大片更有底气了。这份底气，一方面来源于近年来我国航空航天科技的发展，为国产科幻影视剧的创作提供了土壤和支点。“观众经常看到航天员出舱、中国空间站建设等新闻，所以电影中呈现这些科技成果的时候，观众会相信这是我们可以做到的。”

　　底气的另一部分，则来源于我国近年来生产制造业水平的大幅度提升和新技术的应用，为科幻影视作品的创作生产带来的全新的技术手段。

　　郭帆举例说，在创作《流浪地球》时，很多特殊道具的制作要学习国外团队。“而《流浪地球2》里95%以上的道具，从车辆到外骨骼装甲，不管是硬质的还是软质的，全部都是我们自己去完成制作的。这有点像是‘弯道超车’，不是说我们一下就超越了好莱坞几十年的积累，而是我们的进步是建立在中国科技发展的基础上的，是符合发展规律的。”

　　是否能做好生物视效，是衡量特效水平的直接标志。据了解，在《独行月球》里，金刚鼠刚子的总镜头量占到全片特效镜头的20%，很多镜头持续做了一年多。其中刚子咬了一口饼干，身后背景变成了大草原的镜头，就迭代了非常多的版本，耗时11个月。

　　建设一套完备的电影工业体系，不光需要设备和技术，更在于流程和标准。《流浪地球》拍摄完成后，郭帆工作室和北京电影学院联合成立了电影工业化实验室，致力于建立和完善电影工业的标准化管理和运作流程。“经过这几年的努力，我们追求的目标不再是单一镜头做得多么精美，而是有流程管理地去完成几千个相对水平不错的镜头制作。”郭帆说。

　　科幻影视剧的热播，也映照着中国科技的蓬勃发展。

　　“科幻是基于科学的幻想，科技是科幻的基础，科幻是科技的未来。面向未来思考，也许科幻将来会变成现实。”杨磊说，“比如制造《流浪地球2》里的太空电梯，需要《三体》中物理学家所研究的纳米材料。我们从国家纳米科学中心了解到，这种材料是真实存在的，如果未来能够量产，也就意味着太空电梯将成为现实。可以说，科幻影视作品本身就提振了我们的信心。”

　　许多观众在看完《流浪地球2》和《三体》后对作品中的科学设备、理论展开了讨论，有的还提出了质疑。南方科技大学教授、科幻作家吴岩认为，这种交流、碰撞有利于科学普及和传播，“科幻题材的影视剧在客观上普及了科学知识，提升了公众对科学的兴趣，提高了公众的科学素养。”

　　吴岩表示，科幻影视作品本身也有助于对电影技术的革新。“比如詹姆斯·卡梅隆拍摄《阿凡达》，用十几年时间摸索出了3D拍摄技术，此后，3D拍摄技术在世界范围内得到了普及。我们有理由相信，未来在中国科幻影视作品的创作中，也有可能诞生新的拍摄技术，从而推动影视科技的进一步发展。”

　　科幻文化

　　拓宽人类思考的疆域

　　《流浪地球2》上映后，一名小观众写信给王元卓：“电影里的人类科技已经十分发达了，笨笨这样的机器人非常智能，为什么不让它们去月球，而是让那么多宇航员去呢？”

　　王元卓在回信中写道：从现实设定来讲，要在很短的时间内完成任务，只有经过高强度训练的人才有可能胜任，而人工智能尚未发展到相应水平；更为重要的在于，电影是要有情感、有矛盾、有冲突的，如果任何任务都可以由机器人去完成，那么就看不到人的情感流露了。

　　对于科幻影视剧来说，科技应当扮演什么样的角色？科学技术和故事情节之间如何达到平衡？采访中，专家和创作者们一致认为，科幻影视作品不是科学纪录片，它需要幻想设定，最终服务于故事情节的发展。

　　“科技不能成为剧情的绊脚石，更不能束缚影视剧的情感表达。”王元卓说。4年前，王元卓因其为女儿手绘的《流浪地球》讲解图而走红网络，几年来，他创作的《科幻电影中的科学》系列手绘科普图书已出版3部。他觉得，《流浪地球2》是在全球视角下的大片，“在这样一个宏大的世界观的设定下，中国人不但有话语权，有主导力，还有责任和担当，这一切是让观众感到非常振奋的真正原因。”

　　郭帆表示，《流浪地球2》希望传递出的是中国人对“团结”的渴望和坚守，“在科学技术的包裹下，这部电影传递出了中国人的价值观。中国科幻电影要植根于中国文化，再结合我们今天的技术去完成中国式的表述，这才是属于中国人自己的科幻电影。”

　　科幻影视剧的视觉化呈现，也为人们更好地走近广义的科幻文化拓宽了渠道。“科幻文学为科幻影视剧的创作提供了丰饶的土壤，但阅读科幻文学需要很强的想象力，容易让普通读者望而却步。”《三体》总编剧田良良说，“影视剧就是打开更广阔的科幻文学、科幻文化的钥匙，它能够通过视觉化呈现，把复杂的理论和故事变得更容易理解，让更多人愿意走近科学的世界，进而拓宽人类思考的疆域。”

　　专家表示，当前，中国科幻影视作品的创作还处于起步阶段，规模化发展仍然不足。随着综合国力的增强、科学技术的发展、电影市场的进一步繁荣，有理由相信，中国科幻影视作品的发展将迎来更加百花齐放的春天，在世界科幻影视作品之林书写自己的传奇。(本报记者 刘 阳)

　　(来源：人民日报 2023年02月03日 第10版)

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）